Por favor, use este identificador para citar o enlazar este ítem:
http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2272
Título : | Determining the molecular mechanism ofinactivation by chemical modification oftriosephosphate isomerase from the humanparasite Giardia lamblia: A study forantiparasitic drug design |
Creador: | Enríquez Flores, Sergio |
Nivel de acceso: | Open access |
Palabras clave : | Agentes Antiparasitarios - química Agentes antiparasitario - farmacología Sitios de Unión Cisteína - química Cisteína genética Metabolismo de la cisteína Drogas de diseño Estabilidad de la enzima Giardia lamblia - enzimología Giardia lamblia - genética Modelos moleculares Mutagénesis sitio-dirigida Termodinámica Triosa fosfato isomerasa - química Triosa fosfato isomerasa genética Triosa fosfato isomerasa - metabolismo * Animals Antiparasitic Agents - chemistry Antiparasitic Agents - pharmacology Binding Sites Calorimetry Cysteine - chemistry Cysteine - genetics Cysteine - metabolism Drug Design Enzyme Stability Giardia lamblia - enzymology Giardia lamblia - genetics Models, Molecular Mutagenesis, Site-Directed Thermodynamics Triose-Phosphate Isomerase - chemistry Triose-Phosphate Isomerase - genetics Triose-Phosphate Isomerase - metabolism trioso isomerasa TIM Giardia drugdesign derivatización de cisteína Calorimetría Cristal-lography de rayos x triosephosphate isomerase TIM Giardia drugdesign cysteine derivatization calorimetry X-ray crystal-lography. |
Descripción : | Giardiasis, el inhumans de parasitosis intestinal más frecuente, es causada por Giardia lamblia. Thera-empanadas de drogas actuales tienen efectos adversos en el host y el strainsagainst resistente a que estos medicamentos se han divulgado, que necesidad de anurgent para el diseño de fármacos más específicos antigiardiasic. La producción de ATP en g. lamblia depende principalmente de la glycoly-sis; por lo tanto, todas las enzimas de esta vía han sido pro-planteados como objetivos potenciales de la droga. Nosotros previamente demonio-strated que la enzima glicolítica trioso isómero-ase de g. lamblia (GlTIM), podría ser completelyinactivated por bajas concentraciones micromolar de compuestos de tiol-reac-tiva, mientras que, en las mismas condiciones, la activ idad de TIM humano (HuTIM) fue casi inalterada. Wefound que la modificación química (derivatización) de al menos un Cys, de los cinco residuos de Cys por monómero de inGlTIM, causa esta inactivación. En este estudio, fueron realizados estudios funcionales structuraland para describir el mecanismo de mo-lecular de inactivación de GlTIM por tiol-reactivecompounds. Se encontró que la derivatización de Cys222 es re-responsable de la inactivación de GlTIM; Esta información es rele vant porque HuTIM tiene un residuo de Cys en un equivalentposition (Cys217). Inactivación de GlTIM se asocia con adecrease en la afinidad del ligando, que afecta a la com-ponent entrópico de ligando. En Resumen, este trabajo describesa mecanismo de inactivación no ha sido previouslyreported para Tim de otros parásitos y además, se muestra que la diferencia de reactividad entre theCys222 en GlTIM y el Cys217 en HuTIM, indica que el entorno de cada uno diferencias estructurales de hasunique con residuos de Cys que pueden ser explotados medicamentos antigiardiasic específicos de la propuesta Giardiasis, the most prevalent intestinal parasitosis inhumans, is caused by Giardia lamblia. Current drug thera-pies have adverse effects on the host, and resistant strainsagainst these drugs have been reported, demonstrating anurgent need to design more specific antigiardiasic drugs.ATP production in G. lamblia depends mainly on glycoly-sis; therefore, all enzymes of this pathway have been pro-posed as potential drug targets. We previously demon-strated that the glycolytic enzyme triosephosphate isomer-ase from G. lamblia (GlTIM), could be completelyinactivated by low micromolar concentrations of thiol-reac-tive compounds, whereas, in the same conditions, the activ-ity of human TIM (HuTIM) was almost unaltered. Wefound that the chemical modification (derivatization) of atleast one Cys, of the five Cys residues per monomer inGlTIM, causes this inactivation. In this study, structuraland functional studies were performed to describe the mo-lecular mechanism of GlTIM inactivation by thiol-reactivecompounds. We found that the Cys222 derivatization is re-sponsible for GlTIM inactivation; this information is rele-vant because HuTIM has a Cys residue in an equivalentposition (Cys217). GlTIM inactivation is associated with adecrease in ligand affinity, which affects the entropic com-ponent of ligand binding. In summary, this work describesa mechanism of inactivation that has not been previouslyreported for TIMs from other parasites and furthermore,we show that the difference in reactivity between theCys222 in GlTIM and the Cys217 in HuTIM, indicates thatthe surrounding environment of each Cys residue hasunique structural differences that can be exploited todesign specific antigiardiasic drugs |
Colaborador(es) u otros Autores: | Rodríguez Romero Adela Hernández Alcántara Gloria Oria Hernández Jesús Gutiérrez Castrellón Pedro Pérez Hernández Gerardo De la Mora de la Mora Ignacio Castillo Villanueva Adriana García Torres Itzhel Méndez Sara T Gómez Manzo Saúl Torres Arroyo Angélica López Velázquez Gabriel Reyes Vivas Horacio |
Fecha de publicación : | 2011 |
Tipo de publicación: | Artículo |
Formato: | |
Identificador del Recurso : | 10.1002/prot.23100 |
Fuente: | Proteins 79(9):2711-2724 |
URI : | http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2272 |
Idioma: | eng |
Aparece en las colecciones: | Artículos |
Ficheros en este ítem:
No hay ficheros asociados a este ítem.
Los ítems de DSpace están protegidos por copyright, con todos los derechos reservados, a menos que se indique lo contrario.