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Título : Determining the molecular mechanism ofinactivation by chemical modification oftriosephosphate isomerase from the humanparasite Giardia lamblia: A study forantiparasitic drug design
Creador: Enríquez Flores, Sergio
Nivel de acceso: Open access
Palabras clave : Agentes Antiparasitarios - química
Agentes antiparasitario - farmacología
Sitios de Unión
Cisteína - química
Cisteína genética
Metabolismo de la cisteína
Drogas de diseño
Estabilidad de la enzima
Giardia lamblia - enzimología
Giardia lamblia - genética
Modelos moleculares
Mutagénesis sitio-dirigida
Termodinámica
Triosa fosfato isomerasa - química
Triosa fosfato isomerasa genética
Triosa fosfato isomerasa - metabolismo *
Animals
Antiparasitic Agents - chemistry
Antiparasitic Agents - pharmacology
Binding Sites
Calorimetry
Cysteine - chemistry
Cysteine - genetics
Cysteine - metabolism
Drug Design
Enzyme Stability Giardia lamblia - enzymology
Giardia lamblia - genetics
Models, Molecular
Mutagenesis, Site-Directed
Thermodynamics
Triose-Phosphate Isomerase - chemistry
Triose-Phosphate Isomerase - genetics
Triose-Phosphate Isomerase - metabolism
trioso isomerasa
TIM
Giardia
drugdesign
derivatización de cisteína
Calorimetría
Cristal-lography de rayos x
triosephosphate isomerase
TIM
Giardia
drugdesign
cysteine derivatization
calorimetry
X-ray crystal-lography.
Descripción : Giardiasis, el inhumans de parasitosis intestinal más frecuente, es causada por Giardia lamblia. Thera-empanadas de drogas actuales tienen efectos adversos en el host y el strainsagainst resistente a que estos medicamentos se han divulgado, que necesidad de anurgent para el diseño de fármacos más específicos antigiardiasic. La producción de ATP en g. lamblia depende principalmente de la glycoly-sis; por lo tanto, todas las enzimas de esta vía han sido pro-planteados como objetivos potenciales de la droga. Nosotros previamente demonio-strated que la enzima glicolítica trioso isómero-ase de g. lamblia (GlTIM), podría ser completelyinactivated por bajas concentraciones micromolar de compuestos de tiol-reac-tiva, mientras que, en las mismas condiciones, la activ idad de TIM humano (HuTIM) fue casi inalterada. Wefound que la modificación química (derivatización) de al menos un Cys, de los cinco residuos de Cys por monómero de inGlTIM, causa esta inactivación. En este estudio, fueron realizados estudios funcionales structuraland para describir el mecanismo de mo-lecular de inactivación de GlTIM por tiol-reactivecompounds. Se encontró que la derivatización de Cys222 es re-responsable de la inactivación de GlTIM; Esta información es rele vant porque HuTIM tiene un residuo de Cys en un equivalentposition (Cys217). Inactivación de GlTIM se asocia con adecrease en la afinidad del ligando, que afecta a la com-ponent entrópico de ligando. En Resumen, este trabajo describesa mecanismo de inactivación no ha sido previouslyreported para Tim de otros parásitos y además, se muestra que la diferencia de reactividad entre theCys222 en GlTIM y el Cys217 en HuTIM, indica que el entorno de cada uno diferencias estructurales de hasunique con residuos de Cys que pueden ser explotados medicamentos antigiardiasic específicos de la propuesta
Giardiasis, the most prevalent intestinal parasitosis inhumans, is caused by Giardia lamblia. Current drug thera-pies have adverse effects on the host, and resistant strainsagainst these drugs have been reported, demonstrating anurgent need to design more specific antigiardiasic drugs.ATP production in G. lamblia depends mainly on glycoly-sis; therefore, all enzymes of this pathway have been pro-posed as potential drug targets. We previously demon-strated that the glycolytic enzyme triosephosphate isomer-ase from G. lamblia (GlTIM), could be completelyinactivated by low micromolar concentrations of thiol-reac-tive compounds, whereas, in the same conditions, the activ-ity of human TIM (HuTIM) was almost unaltered. Wefound that the chemical modification (derivatization) of atleast one Cys, of the five Cys residues per monomer inGlTIM, causes this inactivation. In this study, structuraland functional studies were performed to describe the mo-lecular mechanism of GlTIM inactivation by thiol-reactivecompounds. We found that the Cys222 derivatization is re-sponsible for GlTIM inactivation; this information is rele-vant because HuTIM has a Cys residue in an equivalentposition (Cys217). GlTIM inactivation is associated with adecrease in ligand affinity, which affects the entropic com-ponent of ligand binding. In summary, this work describesa mechanism of inactivation that has not been previouslyreported for TIMs from other parasites and furthermore,we show that the difference in reactivity between theCys222 in GlTIM and the Cys217 in HuTIM, indicates thatthe surrounding environment of each Cys residue hasunique structural differences that can be exploited todesign specific antigiardiasic drugs
Colaborador(es) u otros Autores: Rodríguez Romero Adela
Hernández Alcántara Gloria
Oria Hernández Jesús
Gutiérrez Castrellón Pedro
Pérez Hernández Gerardo
De la Mora de la Mora Ignacio
Castillo Villanueva Adriana
García Torres Itzhel
Méndez Sara T
Gómez Manzo Saúl
Torres Arroyo Angélica
López Velázquez Gabriel
Reyes Vivas Horacio
Fecha de publicación : 2011
Tipo de publicación: Artículo
Formato: pdf
Identificador del Recurso : 10.1002/prot.23100
Fuente: Proteins 79(9):2711-2724
URI : http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2272
Idioma: eng
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