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Título :	Exploration of the valproic acid binding site on histone deacetylase 8 using docking and molecular dynamic simulations
Creador:	Bermúdez Lugo, JA
Nivel de acceso:	Open access
Palabras clave :	Algoritmos Secuencias de Aminoácidos Dominio Catalítico Inhibidores de Histona Desacetilasas - química Histona Desacetilasas - química Enlaces de Hidrógeno Simulación de Dinámica Molecular Datos de Secuencia Molecular Unión Proteica Proteínas Represoras - química Homología de Secuencia de Aminoácido Propiedades de Superficie Ácido Valproico - química Algorithms Amino Acid Motifs Amino Acid Sequence Catalytic Domain Histone Deacetylase Inhibitors - chemistry Histone Deacetylases - chemistry Hydrogen Bonding Molecular Dynamics Simulation Molecular Sequence Data Protein Binding Repressor Proteins - chemistry Sequence Homology, Amino Acid Surface Properties Valproic Acid - chemistry Medicamentos contra el cáncer Sitio catalítico Hidrofóbico canal del sitio activo Estudios teóricos Anti-cancer drugs Catalytic site Hydrophobic Active site channel Theoretical studies
Descripción :	La terapia epigenética es un foco importante de investigación para el desarrollo de fármacos en el tratamiento del cáncer. El ácido valproico (VPA) es un inhibidor de HDAC que ha sido evaluado en estudios clínicos. A pesar de su éxito en el tratamiento del cáncer, el mecanismo de inhibición del VPA en HDAC es desconocido. Con este fin, hemos utilizado acoplamiento y simulaciones moleculares para investigar VPA vinculante a HDAC, empleando tanto nativo y reconstruido estructuras tridimensionales. Los resultados mostraron que el VPA, a través de su grupo carboxilo, coordina el átomo de Zn y otros residuos locales (H141-142 e Y360) localizados en el sitio catalítico (CS) de HDAC. Esto causa interacciones de unión electrostática y de hidrógeno mientras que tiene poca interacción con las cadenas laterales hidrófobas, resultando en una baja afinidad. Sin embargo, después de varios estudios de acoplamiento en diferentes estructuras HDAC 3-D nativas y después de usar varias instantáneas de simulaciones MD, se hizo evidente que el VPA se limitaba con la mayor afinidad en un sitio situado en el canal que liberaba acetil, denominado canal de sitio activo hidrófobo TIENE C). La afinidad de VPA para HASC se debió a sus propiedades altamente hidrófobas que permitieron que VPA participara en interacciones de van der Waals con Y18, I19, Y20, V25, R37, A38, V41, H42, I135 y W137, mientras que el grupo carboxilato de VPA tiene Varias interacciones de enlace de hidrógeno con las espinas dorsales de S138, I19, N136 y W137. Las simulaciones de MD mostraron que la puerta HASC se abría y cerraba continuamente, lo que afectaba la afinidad de VPA al HASC, pero la afinidad hacia el HASC era consistentemente más alta que la obtenida para el CS, sugiriendo que el HASC podría estar involucrado en el mecanismo de inhibición Epigenetic therapy is an important focus of research for drug development in the treatment of cancer. Valproic acid (VPA) is an HDAC inhibitor that has been evaluated in clinical studies. Despite its success in treating cancer, the mechanism of inhibition of VPA in HDAC is unknown. To this end, we have used docking and molecular dynamic simulations to investigate VPA binding to HDAC, employing both native and rebuilt 3-D structures. The results showed that VPA, via its carboxyl group, coordinates the Zn atom and other local residues (H141-142 and Y360) located at the catalytic site (CS) of HDAC. This causes electrostatic and hydrogen bonding interactions while having little interaction with the hydrophobic side chains, resulting in a low affinity. However, after several docking studies on different native HDAC 3-D structures and after using several snapshots from MD simulations, it became apparent that VPA bound with highest affinity at a site located at the acetyl-releasing channel, termed the hydrophobic active site channel (HASC). The affinity of VPA for HASC was due to its highly hydrophobic properties that allow VPA to take part in van der Waals interactions with Y18, I19, Y20, V25, R37, A38, V41, H42, I135 and W137, while VPA's carboxylate group has several hydrogen bonding interactions with the backbones of S138, I19, N136 and W137. MD simulations showed that the HASC door continuously opened and closed, which affected the affinity of VPA to the HASC, but the affinity toward the HASC was consistently higher than that obtained for the CS, suggesting that the HASC could be involved in the mechanism of inhibition. © Springer-Verlag 2011.
Colaborador(es) u otros Autores:	Perez-Gonzalez O Rosales-Hernández MC Ilizaliturri-Flores I Trujillo-Ferrara J Correa-Basurto J
Fecha de publicación :	2012
Tipo de publicación:	Artículo
Formato:	pdf
Identificador del Recurso :	10.1007/s00894-011-1240-z
Fuente:	Journal of Molecular Modeling 18(6):2301 - 2310
URI :	http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2412
Idioma:	eng
Aparece en las colecciones:	Artículos

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