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http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2492| Título : | Hydroxyurea induces chromosomal damage in G2 and enhances the clastogenic effect of mitomycin C in Fanconi anemia cells |
| Creador: | Molina, Bertha |
| Nivel de acceso: | Open access |
| Palabras clave : | Anemia de Fanconi - genética Anemia de Fanconi - terapia Mitomicina - uso terapéutico Reparación del ADN - genética Aberraciones Cromosómicas Ribonucleótido Reductasas - genética Fanconi Anemia - genetics Fanconi Anemia - therapy Mitomycin - therapeutic use DNA Repair - genética Chromosome Aberrations Ribonucleotide Reductases - genética Reparación del ADN Aberraciones cromosómicas Roturas de doble cadena Ribonucleótido reductasa DNA repair chromosomal aberrations double strand breaks ribonucleotide reductase |
| Descripción : | La anemia de Fanconi (FA) es una enfermedad recesiva; 16 genes son actualmente reconocidos en FA. Las proteínas FA participan en la vía FA / BRCA que desempeña un papel crucial en la reparación del daño del ADN inducido por los compuestos de reticulación. La hidroxiurea (HU) es un agente que induce el estrés replicativo al inhibir la ribonucleótido reductasa (RNR), que sintetiza los desoxirribonucleótidos trifosfatos (dNTPs) necesarios para la replicación y reparación del ADN. Se sabe que HU activa la vía FA; Sin embargo, sus efectos clastogénicos no están bien caracterizados. Hemos investigado los efectos del tratamiento de HU solo o en combinación secuencial con mitomicina-C (MMC) en las líneas de células linfoblastoides derivadas del paciente FA de los grupos FA-A, B, C, D1 / BRCA2 y E y en linfocitos de dos no clasificados FA pacientes. Todas las células FA mostraron un aumento significativo (P <0,05) en las aberraciones cromosómicas después del tratamiento con HU durante las últimas 3 horas antes de la mitosis. Además, cuando FA células previamente expuestas a MMC fueron tratados con HU, se observó un aumento de MMC inducida por daño del ADN que se caracterizó por la alta ocurrencia de rupturas de ADN y una reducción de las aberraciones cromosómicas reunidas. Estos hallazgos demuestran que la exposición a HU durante G2 induce aberraciones cromosómicas por un mecanismo que es independiente de su papel bien conocido en el bloqueo de la horquilla de replicación durante la fase S y que HU interferido principalmente con el proceso de reincorporación del daño del ADN. Sugerimos que la alteración de la respuesta al estrés oxidativo, la falta de una cantidad adecuada de dNTPs para la reparación del ADN debido a la inhibición RNR, y la interferencia con los controles de control del ciclo celular subyacen a la actividad clastogénica de HU en las células FA. Reinar. Mol. Mutageno. 56: 457 - 467, 2015. © 2015 Wiley Periodicals, Inc. Fanconi's anemia (FA) is a recessive disease; 16 genes are currently recognized in FA. FA proteins participate in the FA/BRCA pathway that plays a crucial role in the repair of DNA damage induced by crosslinking compounds. Hydroxyurea (HU) is an agent that induces replicative stress by inhibiting ribonucleotide reductase (RNR), which synthesizes deoxyribonucleotide triphosphates (dNTPs) necessary for DNA replication and repair. HU is known to activate the FA pathway; however, its clastogenic effects are not well characterized. We have investigated the effects of HU treatment alone or in sequential combination with mitomycin-C (MMC) on FA patient-derived lymphoblastoid cell lines from groups FA-A, B, C, D1/BRCA2, and E and on lymphocytes from two unclassified FA patients. All FA cells showed a significant increase (P<0.05) in chromosomal aberrations following treatment with HU during the last 3 h before mitosis. Furthermore, when FA cells previously exposed to MMC were treated with HU, we observed an increase of MMC-induced DNA damage that was characterized by high occurrence of DNA breaks and a reduction in rejoined chromosomal aberrations. These findings show that exposure to HU during G2 induces chromosomal aberrations by a mechanism that is independent of its well-known role in replication fork stalling during S-phase and that HU interfered mainly with the rejoining process of DNA damage. We suggest that impaired oxidative stress response, lack of an adequate amount of dNTPs for DNA repair due to RNR inhibition, and interference with cell cycle control checkpoints underlie the clastogenic activity of HU in FA cells. © 2015 Wiley Periodicals, Inc. |
| Colaborador(es) u otros Autores: | Marchetti Francesco Gómez Laura Ramos Sandra Torres Leda Ortiz Rocio Altamirano-Lozano Mario Carnevale Alessandra Frias Sara |
| Fecha de publicación : | 2015 |
| Tipo de publicación: | Artículo |
| Formato: | |
| Identificador del Recurso : | 10.1002/em.21938 |
| Fuente: | Environmental and Molecular Mutagenesis 56(5):457 - 467 |
| URI : | http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2492 |
| Idioma: | eng |
| Aparece en las colecciones: | Artículos |
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