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http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2565
Título : | Acid ceramidase as a therapeutic target in metastatic prostate cancer. |
Creador: | Camacho Luz |
Nivel de acceso: | Open access |
Palabras clave : | Ceramidasa Ácida - antagonistas & inhibidores Ceramidasa Ácida - genética Ceramidasa Ácida - metabolismo Apoptosis - genética Línea celular, Tumor Ceramidas - metabolismo Regulación Neoplásica de la Expresión Génica Técnicas de Silenciamiento del Gen Humanos Lisofosfolípidos - metabolismo Masculino Terapia Molecular Dirigida Metástasis de la Neoplasia Neoplasias de la Próstata - genética Neoplasias de la Próstata - patología Neoplasias de la Próstata - terapia Esfingosina - análogos & derivados Esfingosina - metabolismo Acid Ceramidase - antagonists & inhibitors Acid Ceramidase - genetics Acid Ceramidase - metabolism Apoptosis - genetics Cell Line, Tumor Ceramides - metabolism Gene Expression Regulation, Neoplastic Gene Knockdown Techniques Humans Lysophospholipids - metabolism Male Molecular Targeted Therapy Neoplasm Metastasis Prostatic Neoplasms - genetics Prostatic Neoplasms - pathology Prostatic Neoplasms - therapy Sphingosine - analogs & derivatives Sphingosine - metabolism inhibidores de Ceramide metástasis ceramide metastasis inhibitors |
Descripción : | Ácida ceramidase (CA) cataliza la hidrólisis de la ceramida en esfingosina, a su vez un sustrato de las quinasas de la esfingosina que catalizan su conversión a la esfingosina-1-fosfato mitogénica. CA se expresa en altos niveles en varios tipos de tumor y se ha propuesto como una diana terapéutica del cáncer. Utilizando un modelo derivado de células de cáncer de próstata PC-3, el altamente tumorigenic, metastásico, y quimioresistente clon PC-3/Mc expresó niveles más altos de la CA ASAH1 que la caída estable de PC-3/S. nonmetastatic clon de ASAH1 en las células PC-3/Mc causó una acumulación de ceramidas, la inhibición de clonogenic potencial, mayor necesidad de factores de crecimiento y la inhibición de la tumorigénesis y pulmón metástasis. Hemos desarrollado de novo ASAH1 inhibidores, que también causaron una acumulación dependiente de la dosis de ceramidas en las células PC-3/Mc e inhibición su crecimiento y clonogenicity. Finalmente, el análisis de immunohistochemical de las muestras de cáncer de próstata primario mostró que niveles más altos de ASAH1 fueron asociados a estadios más avanzados de esta neoplasia. Estas observaciones confirman ASAH1 como diana terapéutica en avanzado y quimioresistente formas de cáncer de próstata y sugieren que nuestros nuevos inhibidores potentes y específicos AC podrían actuar por contrarrestar las propiedades críticas del crecimiento de estas células de tumor muy agresivo Acid ceramidase (AC) catalyzes the hydrolysis of ceramide into sphingosine, in turn a substrate of sphingosine kinases that catalyze its conversion into the mitogenic sphingosine-1-phosphate. AC is expressed at high levels in several tumor types and has been proposed as a cancer therapeutic target. Using a model derived from PC-3 prostate cancer cells, the highly tumorigenic, metastatic, and chemoresistant clone PC-3/Mc expressed higher levels of the AC ASAH1 than the nonmetastatic clone PC-3/S. Stable knockdown of ASAH1 in PC-3/Mc cells caused an accumulation of ceramides, inhibition of clonogenic potential, increased requirement for growth factors, and inhibition of tumorigenesis and lung metastases. We developed de novo ASAH1 inhibitors, which also caused a dose-dependent accumulation of ceramides in PC-3/Mc cells and inhibited their growth and clonogenicity. Finally, immunohistochemical analysis of primary prostate cancer samples showed that higher levels of ASAH1 were associated with more advanced stages of this neoplasia. These observations confirm ASAH1 as a therapeutic target in advanced and chemoresistant forms of prostate cancer and suggest that our new potent and specific AC inhibitors could act by counteracting critical growth properties of these highly aggressive tumor cells |
Colaborador(es) u otros Autores: | Meca-Cortes Óscar Abad José Luis Garcia Simón Rubio Nuria Díaz Alba Celia-Terrassa Toni Cingolani Francesca Bermudo Raquel Fernández Pedro L Blanco J Delgado A Casas J Fabrias Gemma Thomson Timothy M |
Fecha de publicación : | 2013 |
Tipo de publicación: | Artículo |
Formato: | |
Identificador del Recurso : | 10.1194/jlr.M032375 |
Fuente: | J Lipid Res 54(5):1207-1220 |
URI : | http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2565 |
Idioma: | eng |
Aparece en las colecciones: | Artículos |
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