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Título : Acid ceramidase as a therapeutic target in metastatic prostate cancer.
Creador: Camacho Luz
Nivel de acceso: Open access
Palabras clave : Ceramidasa Ácida - antagonistas & inhibidores
Ceramidasa Ácida - genética
Ceramidasa Ácida - metabolismo
Apoptosis - genética Línea celular, Tumor
Ceramidas - metabolismo
Regulación Neoplásica de la Expresión Génica
Técnicas de Silenciamiento del Gen
Humanos
Lisofosfolípidos - metabolismo
Masculino
Terapia Molecular Dirigida
Metástasis de la Neoplasia
Neoplasias de la Próstata - genética
Neoplasias de la Próstata - patología
Neoplasias de la Próstata - terapia
Esfingosina - análogos & derivados
Esfingosina - metabolismo
Acid Ceramidase - antagonists & inhibitors
Acid Ceramidase - genetics
Acid Ceramidase - metabolism
Apoptosis - genetics
Cell Line, Tumor
Ceramides - metabolism
Gene Expression Regulation, Neoplastic
Gene Knockdown Techniques
Humans
Lysophospholipids - metabolism
Male
Molecular Targeted Therapy
Neoplasm Metastasis
Prostatic Neoplasms - genetics
Prostatic Neoplasms - pathology
Prostatic Neoplasms - therapy
Sphingosine - analogs & derivatives
Sphingosine - metabolism
inhibidores de Ceramide
metástasis
ceramide metastasis inhibitors
Descripción : Ácida ceramidase (CA) cataliza la hidrólisis de la ceramida en esfingosina, a su vez un sustrato de las quinasas de la esfingosina que catalizan su conversión a la esfingosina-1-fosfato mitogénica. CA se expresa en altos niveles en varios tipos de tumor y se ha propuesto como una diana terapéutica del cáncer. Utilizando un modelo derivado de células de cáncer de próstata PC-3, el altamente tumorigenic, metastásico, y quimioresistente clon PC-3/Mc expresó niveles más altos de la CA ASAH1 que la caída estable de PC-3/S. nonmetastatic clon de ASAH1 en las células PC-3/Mc causó una acumulación de ceramidas, la inhibición de clonogenic potencial, mayor necesidad de factores de crecimiento y la inhibición de la tumorigénesis y pulmón metástasis. Hemos desarrollado de novo ASAH1 inhibidores, que también causaron una acumulación dependiente de la dosis de ceramidas en las células PC-3/Mc e inhibición su crecimiento y clonogenicity. Finalmente, el análisis de immunohistochemical de las muestras de cáncer de próstata primario mostró que niveles más altos de ASAH1 fueron asociados a estadios más avanzados de esta neoplasia. Estas observaciones confirman ASAH1 como diana terapéutica en avanzado y quimioresistente formas de cáncer de próstata y sugieren que nuestros nuevos inhibidores potentes y específicos AC podrían actuar por contrarrestar las propiedades críticas del crecimiento de estas células de tumor muy agresivo
Acid ceramidase (AC) catalyzes the hydrolysis of ceramide into sphingosine, in turn a substrate of sphingosine kinases that catalyze its conversion into the mitogenic sphingosine-1-phosphate. AC is expressed at high levels in several tumor types and has been proposed as a cancer therapeutic target. Using a model derived from PC-3 prostate cancer cells, the highly tumorigenic, metastatic, and chemoresistant clone PC-3/Mc expressed higher levels of the AC ASAH1 than the nonmetastatic clone PC-3/S. Stable knockdown of ASAH1 in PC-3/Mc cells caused an accumulation of ceramides, inhibition of clonogenic potential, increased requirement for growth factors, and inhibition of tumorigenesis and lung metastases. We developed de novo ASAH1 inhibitors, which also caused a dose-dependent accumulation of ceramides in PC-3/Mc cells and inhibited their growth and clonogenicity. Finally, immunohistochemical analysis of primary prostate cancer samples showed that higher levels of ASAH1 were associated with more advanced stages of this neoplasia. These observations confirm ASAH1 as a therapeutic target in advanced and chemoresistant forms of prostate cancer and suggest that our new potent and specific AC inhibitors could act by counteracting critical growth properties of these highly aggressive tumor cells
Colaborador(es) u otros Autores: Meca-Cortes Óscar
Abad José Luis
Garcia Simón
Rubio Nuria
Díaz Alba
Celia-Terrassa Toni
Cingolani Francesca
Bermudo Raquel
Fernández Pedro L
Blanco J
Delgado A
Casas J
Fabrias Gemma
Thomson Timothy M
Fecha de publicación : 2013
Tipo de publicación: Artículo
Formato: pdf
Identificador del Recurso : 10.1194/jlr.M032375
Fuente: J Lipid Res 54(5):1207-1220
URI : http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2565
Idioma: eng
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