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http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2751
Título : | La orientación de la RAD50 afecta la respuesta al daño del ADN y sensibiliza a las células humanas de cáncer de mama a la terapia con cisplatino. RAD50 targeting impairs DNA damage response and sensitizes human breast cancer cells to cisplatin therapy. |
Creador: | Flores Pérez Ali |
Nivel de acceso: | Open access |
Palabras clave : | Antineoplastic Agents - pharmacology Breast Neoplasms - enzymology Carcinoma, Ductal, Breast - enzymology Cisplatin - pharmacology DNA Repair Enzymes - metabolism DNA-Binding Proteins - metabolism Antineoplásicos - farmacología Neoplasias de la Mama - enzimología Carcinoma Ductal de Mama - enzimología Ciplastino - farmacología Enzimas Reparadoras del ADN - metabolismo Proteínas de Unión al ADN - metabolismo Cáncer de mama Orientación RAD50 Daño en el ADN Histona H2AX Aberraciones cromosómicas Quimiosensibilización Cisplatino Paclitaxel Doxorrubicina breast cancer RAD50 targeting DNA damage histone H2AX chromosomal aberrations chemosensitization cisplatin paclitaxel doxorubicin |
Descripción : | En las células tumorales la eficacia de los agentes antineoplásicos que causan la muerte celular por inducción del daño al ADN está influenciada por la actividad de reparación del ADN. La proteína RAD50 desempeña un papel clave en la reparación de rupturas de doble hebra de ADN, que es crucial para salvaguardar la integridad del genoma y mantener la supresión tumoral. Sin embargo, su papel como potencial objetivo terapéutico no se ha abordado en el cáncer de mama. Nuestro objetivo en el presente estudio fue analizar la expresión de la proteína RAD50 en tumores de mama y evaluar los efectos de la RAD50 dirigida a la inhibición de la citotoxicidad ejercida por cisplatino y antraciclina y taxano a base de terapias en las células de cáncer de mama. Inmunohistoquímica ensayos en microarrays de tejidos indican que la intensidad de tinción fuerte de RAD50 se redujo en el 14% de los carcinomas de mama en comparación con los tejidos normales. Sorprendentemente, RAD50 silenciamiento por interferencia de ARN significativamente mayor la citotoxicidad de cisplatino. Las combinaciones de cisplatino con doxorrubicina y fármacos paclitaxel indujeron efectos sinérgicos en la muerte celular temprana de las células de cáncer de mama MCF-7, SKBR3 y T47D deficientes en RAD50. Además, se encontró un aumento en el número de DSBs, y la fosforilación retardada de la histona H2AX después del tratamiento con cisplatino en células silenciadas con RAD50. Estos eventos celulares se asociaron a un aumento dramático en la frecuencia de aberraciones cromosómicas y una disminución del número de células en metafase. En conclusión, nuestros datos mostraron que la RAD50 abrogación altera la respuesta de daño del ADN y sensibiliza a las células de cáncer de mama a las terapias combinadas con cisplatino. Proponemos que el desarrollo y uso de inhibidores para manipular los niveles de RAD50 podría representar una estrategia prometedora para sensibilizar a las células de cáncer de mama a los agentes dañinos del ADN. In tumor cells the effectiveness of anti-neoplastic agents that cause cell death by induction of DNA damage is influenced by DNA repair activity. RAD50 protein plays key roles in DNA double strand breaks repair (DSBs), which is crucial to safeguard genome integrity and sustain tumor suppression. However, its role as a potential therapeutic target has not been addressed in breast cancer. Our aim in the present study was to analyze the expression of RAD50 protein in breast tumors, and evaluate the effects of RAD50-targeted inhibition on the cytotoxicity exerted by cisplatin and anthracycline and taxane-based therapies in breast cancer cells. Immunohistochemistry assays on tissue microarrays indicate that the strong staining intensity of RAD50 was reduced in 14% of breast carcinomas in comparison with normal tissues. Remarkably, RAD50 silencing by RNA interference significantly enhanced the cytotoxicity of cisplatin. Combinations of cisplatin with doxorubicin and paclitaxel drugs induced synergistic effects in early cell death of RAD50-deficient MCF-7, SKBR3, and T47D breast cancer cells. Furthermore, we found an increase in the number of DSBs, and delayed phosphorylation of histone H2AX after cisplatin treatment in RAD50-silenced cells. These cellular events were associated to a dramatical increase in the frequency of chromosomal aberrations and a decrease of cell number in metaphase. In conclusion, our data showed that RAD50 abrogation impairs DNA damage response and sensitizes breast cancer cells to cisplatin-combined therapies. We propose that the development and use of inhibitors to manipulate RAD50 levels might represent a promising strategy to sensitize breast cancer cells to DNA damaging agents. |
Colaborador(es) u otros Autores: | Rafaelli LE Ramírez-Torres N Aréchaga-Ocampo E Frías S Sánchez S Marchat LA Hidalgo-Miranda A Quintanar-Jurado V Rodríguez-Cuevas S Bautista-Piña V Carlos-Reyes A López-Camarillo C |
Fecha de publicación : | 2014 |
Tipo de publicación: | Artículo |
Formato: | |
Identificador del Recurso : | 10.4161/cbt.28551 |
Fuente: | Cancer Biol Ther. 15(6):777-88 |
URI : | http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/2751 |
Idioma: | eng |
Aparece en las colecciones: | Artículos |
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