1. Instituto Nacional de Pediatría
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Título :	Mutaciones germinales en el GEN NKX 2-1 (TTF1) ¿una causa frecuente de hipotiroidismo congénito por disgenesia? Germline mutations in the NKX GEN 2-1 (TTF1) is a common cause of congenital hypothyroidism due to dysgenesis?
Creador:	González Núñez, Aidy
Nivel de acceso:	Open access
Palabras clave :	Mutación de linea germinal Germ-Line Mutation Mutaciones germinales GEN NKx 2-1 TTF1 Hipotiroidismo congénito Disgenesia Germline mutations GEN NKx 2-1 TTF1 Congenital hypothyroidism Dysgenesis
Descripción :	Introducción: México es uno de los países que cuenta con la mayor incidencia de hipotiroidismo congénito (HC) a nivel mundial. Teniendo una prevalencia de hasta 1 de cada 1000 recién nacidos vivos; sin embargo, no se conoce una explicación de la mayor ocurrencia de este defecto. En México sólo existe un trabajo, reportado previamente por nuestro grupo, en el que se realizó el análisis molecular del gen PAXB, en el cual se identificó a una paciente femenina con agenesia tiroidea que portaba la mutación p.Arg31 His; sin embargo, en ese trabajo se concluyó que se requerían estudiar otros genes que participan en el desarrollo de la tiroides, como NKX2-1, para conocer su participación en el HC. A nivel mundial, existen sólo 4 estudios en donde se han buscado mutaciones en el gen NKX2-1 en pacientes que sólo cursan con HC por disgenesia sin otras manifestaciones clínicas, en los cuales no se identificaron alteraciones, por ello los autores concluyeron que mutaciones en NKX2-1 no son un evento común que condicione HC por disgenesia. A pesar de ello, dado que se ha descrito que la contribución de otros genes como causales de HC puede variar de una población a otra, consideramos importante la realización de este estudio para determinar si mutaciones en el gen NKX2-1 contribuyen al HC en México. El identificar una mutación en el gen NKX2-1, nos permitiría comprender la mayor frecuencia de HC en nuestra población además de brindar un asesoramiento genético certero en los pacientes con mutación caracterizada así como en sus familiares. Objetivos: 1) Realizar la búsqueda de mutaciones en el gen NKX2-1 en muestras de sangre periférica de pacientes con diagnóstico confirmado de HC secundario a disgenesia tiroidea canalizados a través de la Unidad de Neurodesarrollo del Instituto Nac1onal de Pediatría. 2) Descrioir sus características clínicas e identificar casos de expresión mínima o no penetrancia mediante el estudio clínico y molecular en los familiares de primer grado de aquellos pacientes en donde se identifique una mutación responsable de HC en el gen NXK2-1. Material y método: el estudio se realizó en el Laboratorio de Biología Molecular del INP con un disefio observacional, descriptivo, transversal, ambispectivo. Se incluyeron 34 pacientes mexicanos con diagnóstico confirmado de HC por disgenesia, se obtuvieron muestras de sangre periférica de los pacientes para la extracción y análisis del DNA. Se revisaron los expedientes clínicos para registrar las variables clínicas o malformaciones presentes en los pacientes. La búsqueda de mutaciones en el gen NKX2-1 se realizó mediante amplificación en cadena de la polimerasa de los tres exones codificantes, análisis mediante polimorfismo de conformación de cadena simple (SSCP) y secuenciación automática tipo Sanger. Resultados: de los 34 pacientes incluidos en el estudio, 27 casos (79.4%) fueron del sexo femenino y 7 del sexo masculino (20.5%). Al 97% (n=33) de los pacientes se les realizó gammagrama, encontrando tiroides ectópica en el 57.5% (n=19) de los pacientes y atirosis en e142.4% (n=14). Solamente en 1 paciente (2.94%) se realizó USG el cual reportó ausencia de tiroides. Se observó un predominio del sexo femenino con respecto al masculino con una proporción de 3.8:1. Las principales características clínicas presentadas en orden de frecuencia fueron hernia umbilical (n=27, 79.4%), ictericia (n=26, 76.4%) y llanto ronco (n=24, 70.5%), en ningún paciente se documentaron malformaciones asociadas. El patrón de migración por SSCP fue normal en todos los pacientes salvo en 5 de ellos en quien se observó una posible anormalidad, por lo que se llevó a cabo la secuenciación de ese exón en la cual se descartó la presencia de alguna mutación. En los 34 pacientes estudiados la secuencia analizada del gen NKX2-1 fue normal por lo que en todos ellos se descartó la presencia de una mutación. Por lo anterior, no se realizó el análisis molecular en ningún familiar de primer grado. Discusión: En nuestros pacientes, se observó, acorde a literatura, un predominio del sexo femenino. La etiología más común de HC por disgenesia fue la tiroides ectópica, seguida de la atirosis, lo que coincide con lo documentado previamente pero no existieron pacientes con hipoplasia tiroidea probablemente por el pequeño tamaño de la muestra. El predominio y orden de frecuencia de las características clínicas presentadas por nuestros pacientes, fueron similares a las previamente descritas en la literatura mexicana; sin embargo, en comparación con la literatura universal, el orden de frecuencia varió, ya que las característica clínica más frecuente en nuestro país fue la hernia umbilical y en otros paises se ha documentado a la ictericia c·Jmo la característica clínica más frecuente. En todos nuestros pacientes se realizó la búsqueda de mutaciones en les 3 exones del gen NKX2-1 sin encontrar mutaciones patológicas. lo que coincide con los resultados por otros autores previamente. Conclusiones: En este estudio no encontramos mutaciones o polimorfismos asociados al gen NKX2-1, por lo que se requieren mayores estudios para analizar otros genes candidatos tales como NKX 2-5 y FOXE-1 que participan también en el desarrollo de la glándula tiroides para determinar su participación como causal o predisponentes del desarrollo de HC en nuestra población lntroduction: Mexico is globally ranked as one of the countries with the highest incidence of congenital hypothyroidism. 11 has a prevalence of even 1 in every 1000 live birth. Still, we cannot totally explain the higher occurrence of this defect. There is only one report in Mexico, in which our teamwork identified one female patient with thyroid agenesis (pArg31 His mutation) through the molecular analysis of PAX 8 gene. In this work we concluded that we needed to study other genes that participate in thyroid development such as NKX2-1 to be able to understand its involvement in congenital hypothyroidism. There are only 4 authors that have searched for genetic mutations of NKX2-1 in patients with congenital hypothyroidism itself not associated with other clinical findings and they concluded that mutations in NKX2-1 can rarely be the origin of congenital hypothyroidisrn. A feasible explanation that has been described in others genes is that !he etiology of congenital hypothyroidism due to dysgenesis may genetically vary according to the population that is being studied; for this reason we considered importan! to implement the NKX2-1 study in Mexico. The identification of NKX2-1 mutations in our patients will allow us to better understand the frequency of congenital hypothyroidism in our population as well as lo give lo our patients and their families an oriented genetic guidance of their specific identified mutation. Objectives: 1) To search for NKX2-1 mutations by peripheral blood samples of patients with confirmatory diagnosis of congenital hypothyroidism due to thyroid dysgenesis. Patients were included by the Neurodevelopment Unit of National lnstitute of Pediatrics (INP). 2) To describe their clinical findings and to identify cases of mínima! gene expression or nonpenetrance by the clinical and molecular study of first degree relatives of patients with an identified NKX2-1 mulation. Material and method: this study took place in the Molecular Biology Laboratory of National lnstitute of Pediatrics, with an observational, descriptive, transversal and ambispective design. We included 34 mexican patients with confirmatory diagnosis of congenital hypothyroidism due to disgenesis. The samples for the DNA extraction and analysis were taken from peripheral blood. The review of medical files was also made to identify clinical variations or malformations of our patients. NKX2-1 mutations were searched by polymerase chain reaction of the three coding exons, analysis by single-strand confirmation polymorphism (SSCP) and Sanger automated sequencing. Results: 34 patients were included in this study, 27 cases (79.4%) were female gender and 7 (20.5%) male gender. Gammagram was performed in the 97% of them (n=33); we found ectopic thyroid in the 57% of our patients (n=19) and athyreosis in the 42.4% of them (n=14). There was only 1 patient (2.94%) in which ultrasonography was made, finding athyreosis. We found a female gender predominance over male gender, with a 3.8:1 proportion. The main clinical findings found in arder of frequency were umbilical hernia (n=27, 79.4%), jaundice (n=26, 76.4%) and hoarse cry (n=24, 70.5%); there were none associated malformations in any of our patients. We found an abnormal migration pattern by SSCP in 5 of our patients, but we discharged any mutation by exon sequencing. In all of our patients the analyzed sequence of NKX2-1 gene was normal, no mutations were found and there was no need to perform molecular analysis to any first degree relative. Discussion: as it is found in literature review, we also found a predominance of female gender. Ectopic thyroid was the most common etiology for CH due to dysgenesis, followed by athyreosis; this agrees with previous reported essays. We didn·t find any patient with thyroid hypoplasia, probably because our sample size was small. The predominance of clinical findings as well as the order of frequency was similar to previous mexican studies, but compared to universal data, the arder of frequency was different. Umbilical hernia is the most common clinical manifestation found in our country meanwhile jaundice is the most common finding in other countries. We also agreed with other authors as we searched for mutations in the 3 exons of NKX2-1 gene without positive results. Conclusion: In this study we didn·t find mutations or polymorphisms associated to NKX2-1 gene, further studies are needed to analyze other genes that are also involved in thyroid development such as NKX2-5 and FOXE-1 to determine their involvement as a cause or predisposing factor of congenital hypothyroidism in our population
Colaborador(es) u otros Autores:	González del Angel Ariadna Estela
Fecha de publicación :	2015
Tipo de publicación:	Otros
Formato:	pdf
URI :	http://repositorio.pediatria.gob.mx:8180/handle/20.500.12103/686
Idioma:	spa
Aparece en las colecciones:	Tesis

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